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再生醫學：iPS方程式改寫 培養幹細胞不用基因誘導

呂維振

近日再生醫學方面又有許多突破性的進展。組織培養方面，科學家首度成功培養出骨骼組織與血管組織，下一步要驗證在人體內的可行性。而2012年諾貝 爾獎得主山中伸彌的iPS細胞原理受到挑戰，因為連最基礎的Oct4基因都可以被換掉，甚至也有團隊成功使用純化學手段誘導出幹細胞，不必使用基因誘導這 種比較危險的做法。

體外培養出骨骼組織

西班牙格拉納達大學一群科學家日前宣佈， 已經有效從臍帶血幹細胞的分化功能中，在「活性碳布」(Activated carbon cloth)上指定培養出骨骼組織。雖然他們培養的骨骼組織只是在實驗室內這種「體外」環境，還不能驗證其植入體內後的真正效用，但對於再生醫學目前還做 不到成功複製較複雜器官來說，又向前進了一步。


▲在活性碳布上指定培養出如開板圖顯示的那種骨骼組織。(圖片來源: University of Granada)

在健康世界之前「新科學怪人：再生醫學如何生出一顆心臟」 報導中，曾介紹過目前再生醫學在一些構造較簡單的中空器官方面有較好的成績，其他一些較複雜的器官還沒有明顯的成果，這項研究的科學家也強調目前生醫材料 市場與文獻上，並沒有跟他們研究成果類似的記載。接下來他們將進行動物實驗，看看這些骨骼組織在體內生長的情形，如果成功，對於未來各項與骨骼有關的內外 傷及人工關節等方面，都是個新的希望。

老鼠腦部長出人類血管組織

另一項跟再生醫學有關的成就是，科學家終於在老鼠的腦部裡成功培養出人類血管組織，不但發揮作用，目前已存活了近九個月。


(圖片來源: PNAS)

這項刊登在美國國家科學院(Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS) 院刊的研究報告指出，過往類似的實驗都不成功，生長在老鼠腦部的人類血管不是不耐用就是活不久。但是由美國麻塞諸塞州總醫院醫師Rakesh Jain領導的團隊，利用類似的方法，從iPS細胞中先創造血管前驅細胞，再植入老鼠腦部，在兩星期內就長出了血管組織，並持續運作了280天。另外他們 也有植入到皮膚，但花了五倍的時間長出細胞，且活不久。

這項研究對於未來心臟疾病與糖尿病等的治療將有相當幫助。Jain表示他們的方法更有效率，但要從iPS中培養出真正能用的組織，還有長路要走。

iPS四種基礎基因可以替換

獲得2012諾貝爾獎的日本京都大學教授山中伸彌的iPS細胞對再生醫學的影響深遠，因為僅僅只是採取一點人類的體細胞，加入四個基因便可轉化為具有分化功能的幹細胞，就可以不用再考慮有道德爭議的胚胎幹細胞了。不過位於美國南加州的沙克中心（Salk Institute，是的，就是發明小兒痲痺注射疫苗的沙克博士創立的）研究員Juan Carlos Izpisua Belmonte領導的團隊，首次成功地置換了山中團隊四個基因中的一個，進而讓iPS細胞有了超出原先想像更為廣大的應用。

Izpisua Belmonte的團隊發現幹細胞樣態並非固定不變，分化成不同體細胞的「多能性」，並不是一種單獨的細胞在作用，而是各種相對的分化作用彼此平衡的結 果。進一步說，過去的研究者一直將焦點放在要把細胞模擬成胚胎幹細胞的狀態，才能產生多能性，但其實不需要到那種程度。他們繼而發現山中的四種基因其實並 不是多能性過程中一定需要的，重點是改變平衡的狀態，就能誘導幹細胞變成特定的體細胞。

他們發現另外有七種基因也有利於iPS細胞的功能，甚至在小鼠身上的實驗中把山中團隊四個基因之一的Oct4換掉也沒問題，雖然在人體上並沒有成功。他們也置換過另一個原先也被認為是基礎並不能更換的SOX2，這代表我們對於幹細胞有重新認識的必要。


(圖片來源: Salk Institute)

單純化學手段也可以產生幹細胞

四種基礎基因有兩種可以替換，不知山中伸彌教授會怎麼想，不過接下來的研究似乎更誇張：不需要用任何基因去誘導，單純化學手段就可以了。「科學」期刊網站刊登了一項北京大學生命科學院鄧宏魁教授等人領導的研究，利用七種小分子化合物成功在老鼠胚胎中培養出具有分化成主要器官功能像心、肝、腦、皮膚與肌肉的幹細胞。

過 往的研究雖然也曾使用小分子化合物誘導幹細胞，但最少也需要Oct4這個基因的協助才能成功，但使用基因的過程其實會有造成基因變異甚至生成腫瘤的可能 性。鄧宏魁團隊經歷了一年的時間，從一萬種小分子化合物中尋找不用基因、單純用化學手段誘導出幹細胞的方法。他們最後混合七種小分子化合物，成功誘導出幹 細胞，他們稱之為CiPS，雖然與一般的方法相比，數量只有0.2%。

鄧宏魁表示，實驗在人體上還未成功，有可能是因為還缺少其他的小分子化合物。

以上幾個研究結果都可以說是有個初步但令人驚喜的結果，雖然他們都還沒有真正在人體上驗證其可行性，希望不久的未來就能有突破性的進展。

(封面圖片來源: University of Granada)

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