孩子有自閉症，父母都會積極求診，積極治療，在努力一陣子之後，發現不容易完全治好，這時大部份父母會想有個一般的小孩， 希望有一般人和一般小孩子互動的經驗，希望孩子能圓自己的夢，希望孩子能繼承家業，希望孩子能照顧有自閉症的兄姊……可是又擔心再生下一個自閉症的孩子，因此總是會問：「自閉症會遺傳嗎？」

一個少見的家庭

20 多年前，許醫師受完訓，回到某教學醫院服務，有一天來信，希望我去協助一家兄弟的診斷工作。當天父母和兩兄弟都來了。經過訪談父母親和觀察兒童，弟弟是典型的自閉症，大 2 歲的哥哥是有語言的高功能自閉症。

在診斷過程，擔任自營汽車修理廠廠長的父親很少開口，也少有眼神接觸，回答一般問題沒有大困難，但沒有主動發言。進一步瞭解，母親說先生修理汽車的技術頂級，但都由她和客戶接洽、經營這家修車廠。先生在家也很少講話和互動，會幫忙照顧孩子的日常生活，沒有朋友和社交生活，唯一的興趣是修理收音機。他下班後，都在廢棄物垃圾堆找人家丟棄的收音機，拿回工廠日以繼夜地修理，修好了擺在架子上，多到沒地方擺了，他還是繼續收集修理收音機。

雖然缺乏兒童時期的資料，但由面談和觀察，父親看來也是高功能自閉症患者。母親在瞭解自閉症的特徵後說：她公公和先生的兄弟姊妹，好幾個都是不大理人、有特殊偏好的。當時無法取得這個家庭的同意，對這個大家族進行訪視和診斷。即使無法對大家族成員完整診斷，光由這父子 3 人都罹患自閉症，就可以推測有自閉症家族的存在。

雙胞胎的研究

從遺傳的角度來看，雙胞胎可分同卵（簡稱 MZ）和異卵（簡稱 DZ）二類。MZ 是 1 個受精卵分裂成 2 個個體，他們的遺傳物質是完全相同的；DZ 是 2 個卵子分別和 2 隻精子結合成長的 2 個個體，彼此之間只有一半遺傳物質相同，和不同時間受孕出生的兄弟姊妹是相同的關係。

雙胞胎在母親子宮內的環境相似，許多社會要求父母對雙胞胎的養育要一致，也就是假設雙胞胎成長環境一致，因此研究 MZ 和 DZ 某種特徵或疾病的一致率的差異，就可以計算某個特徵或疾病的遺傳率。遺傳率從 0～100％，100％表示完全由遺傳決定，而 0％表示完全由環境決定。

英國 Folstein 和 Rutter（1977）發表了全世界第一個自閉症的雙胞胎研究。他們找到 11 對 MZ 和 10 對 DZ，每對雙胞胎其中至少有 1 個自閉症，採用 Kanner（肯納）和 Rutter 較嚴的診斷基準，探討雙胞胎中一個患自閉症，而且另一個也是自閉症的一致率，結果發現 MZ 是 36％，而 DZ 是 0％。這個結果顯示自閉症的遺傳率很高。

他們進一步分析 MZ 出生序和診斷，發現先出生者有 7 個自閉症（其中5個合併智障），有 2 個只有智障，1 個語障，只有 1 個正常。後出生者，則有 8 個自閉症（其中 5 個合併智障），學障、語障和正常各 1 人。因此他們再分析有社會和認知障礙（含自閉症）的一致率，結果 MZ 為 82％，DZ 是 10％。這個資料讓學界知道自閉症有很高的遺傳率，而且自閉症和智障有密切關係，併有智障的自閉症遺傳率更高。

英國研究團隊在 1995 年發表另一個雙胞胎研究，MZ 一致率提高到 69％，DZ 仍為 0％。支持前述研究結果。Bailey 等人（1995）主要根據英國當時的資料，估計自閉症的遺傳率為 91～93％，這個數值顯示自閉症是遺傳率最高的精神疾病，比兒童的過動症和成人的精神分裂症等的遺傳率都來得高。

美國洛杉磯加大的 Ritvo 等人（1985）發表 23 對 MZ 和 17 對 DZ 的研究報告，他們採用 RDC 診斷準則，發現自閉症的一致率，MZ 為 95％，DZ 是 23％，二組數據都比英國的報告高。

最近有另一個報告（Ha-llmayer等，2011），自閉症一致率 MZ 約 60％，DZ 是 25％。這二個研究 DZ 的一致率都比以前的研究結果高，遺傳率則下降至 70％左右，但仍然是所有精神疾病最高者，而遺傳率下降，顯示環境因素也扮演部份角色。

家庭研究

既然自閉症的遺傳率這麼高，為什麼臨床上看到的個案，大多是一家只有一個病人呢？從上一篇「自閉症會好嗎？」的介紹，知道自閉症成年人有密切的兩性關係、結婚生子的極少。那麼為什麼自閉症在人類繼續存在？這有幾個解釋的理論，本篇先從自閉症症狀內容的家庭研究說起。

首先來看自閉症患者的手足的研究，在 1980～90 年代的研究報告，患者的兄弟姊妹符合診斷準則的百分率分別為：自閉症 0～5.9％，亞斯柏格症 0～10％，非典型自閉症 0～2.2％。大家接受的是 2～3％符合 ASD 診斷。這些數值，和雙胞胎研究 DZ 的一致率 0～10％是一致的。

在同個時期也有幾個自閉症患者的父母的研究報告，父母的自閉症患病率大多是 0％，比患者手足的患病率更低，只有 1 個報告是 5％。

然而近年有幾個自閉症患者的幼年手足的研究，主要是研究自閉症發病的預測因子和腦部變化，發現幼年手足的自閉症發病率高達 20％左右，不論是 2％或 20％的患病率，都顯示自閉症患者的手足比一般人高達數十倍以上的患病率，支持自閉症的遺傳病因。

擴大自閉症表徵的範圍

最早報告自閉症類疾患的肯納和亞斯柏格都提到患者父母的人格特質，譬如執著的習慣或興趣、注重事實的描述而少表達情感、人際關係比較孤僻、互動溝通比較白目等，但他們沒有功能障礙，都沒有達到自閉症或亞斯柏格症診斷的程度。

1980年代開始的自閉症患者的父母的研究結果，雖然自閉症的出現率極低，但是卻比對照組（唐氏症或其他發展障礙）有較多類精神分裂特質（schizoid，孤僻、少同理心、敏感、執著地追求特殊興趣、獨特的溝通方式），沒有朋友，孤獨，社交障礙（缺乏情感、社會功能不良、交友及社會遊戲功能不良、怪異行為、溝通不良）等。

在語言溝通方面，雖然自閉症組的父母，語言發展遲緩的出現率和對照組相當，但語用障礙和整體語言障礙的出現率則較高。特殊偏好和反覆常同行為也有類似的情形。

將自閉症的表徵範圍擴大成「廣泛自閉症表現型（簡稱 BAP）」之後，Bolton 等（1994）分析自閉症和唐氏症患者的一等親（父母及手足），自閉症組 324 人，唐氏症組 136 人，溝通表徵的出現率為 8.7％：1.5％，社會行為表徵的出現率為 8.7％：2.2％，反覆行為出現率為 5.7％：1.5％。二組差異都達到統計顯著性。

進一步分析自閉症組具有三類之二類表徵者之出現率：父親 2％，母親 0％，兄弟 19％，姊妹 4％。三類表徵只出現一類者：父親 15％，母親 7％，兄弟 30％，姊妹 7％。這些數值都顯著高於唐氏症組。他們進一步分析發現：自閉症組的二等親，具有這些自閉症表徵的出現率，迅速下降到近乎 0％，表示 BAP 有顯著的遺傳性。

雖然家庭研究的資料不能區別遺傳和環境因素的影響，然而這些家庭研究的資料，支持擴大的自閉症表徵有家庭聚集的現象，在親子和手足之間，尤其是男性一等親，這個現象十分顯著，這就吸引研究者努力去尋找自閉症基因。Pickles 等人（1995）收集了更多自閉症家庭，包括一等親、二等親樣本計 2,373 人，估計出自閉症的基因位置從 2～10 個，最可能是 3 個。’

病因和疾病的相關

在研究某甲疾病的病因的過程，會研究很多可能的因素，若大部份甲病病人在發病前都有 X 因素，而且有 X 因素者大多會發生甲病，則 X 是甲的重要單一病因。譬如，環境中過量的鉛造成鉛中毒。

有些情況則是 X 可能造成甲、乙、丙多個疾病，即單一原因可以形成多個結果，譬如，創傷可能誘發焦慮、憂鬱、創傷壓力疾患等疾病。有些情況則是 X、Y、Z 都可能形成甲，即多個原因都可以形成共同結果，亦即甲分別有多個病因。

當然也可能 X、Y、Z 多個原因都可以形成甲、乙、丙多個結果。在這 4 種病因和疾病的關係中，基因可以是 X、Y、Z 中的 0 到多個，而疾病端，若甲代表自閉症，乙、丙可以代表其他精神和身體疾病，或者甲、乙、丙分別代表自閉症的不同表徵，顯示基因等病因和自閉症的關係十分複雜。

研究疾病的病因是個複雜的過程，尤其兒童精神疾病，疾病的病徵隨年齡成長複雜多變，病徵表現又常受到社會文化的影響，加上對大腦功能還待開發更多、更有效、更準確的測量方法，以及不容易建立動物模式來操作加速研究進程，因此精神疾病，包含自閉症，雖然投入極多的人力和物力，但是研究結果比不上身體疾病的成效。

自閉症和 X 染色體脆弱症

從 1980 年代，就有自閉症患者染色體異常的報告，幾乎遍及 22 對體染色體和 1 對性染色體，都曾經被報告過，但大多只有個案報告，難以和自閉症建立有意義的關聯性，只有 X 染色體脆弱症（簡稱 X 脆弱症）和結節性硬化症 2 種已知的遺傳疾病，和自閉症有較多關聯性的研究。

限於篇幅，以 X 脆弱症為例，說明應用這類方法努力找自閉症基因的一個例子。

X 脆弱症是在低葉酸培養液中培養時，X 染色體的長臂有一處較脆弱，病人有其身體特徵，常有智能不足（是僅次於唐氏症，和染色體有關的智能不足的原因）和類似自閉症的行為表徵，1980 年代報告其自閉症出現率 5～53％。1985 年，瑞典報告自閉症病人 16％有 X 脆弱症。這使得研究者十分興奮，推測自閉症基因可能在 X 染色體脆弱處或是附近的地方。

然而隨著社區樣本增加，診斷方法和診斷基準較明確，將報告的樣本綜合統計，其出現率降到 8.1％，再降到 7％以下，甚至低到 2.5％。再進一步分析，發現 X 脆弱症，出現於合併智障的自閉症者遠多於無智障者。1991 之後，知道 X 脆弱症是 FMR-1 基因之 DNA 系列 GCC 連續出現的次數超過一般人所造成的。也有報告詳細研究其臨床表徵，病人有顯著的社交焦慮，而避開視線接觸，轉頭避開別人的臉部，而和自閉症的表徵有所差異，然而以既有診斷基準和 BAP 來看，X 脆弱症還是和自閉症有關。

繼續找尋自閉症基因

除 X 脆弱症（FMR-1）和自閉症的關係外，有數十個已知的遺傳症候群病人的基因也發現和自閉症有關（Betancur, 2010），這些遺傳症候群大多和智障或癲癎有關，像結節性硬化症的病人，在第 9 對染色體的 TSC1 基因和在第 16 對染色體的 TSC2 基因突變，約有 16～60％顯現自閉症特質，而自閉症病人有將近 1％合併結節性硬化。然而，這些合併有遺傳症候群的自閉症病人只佔少數，總共不到 5％。

綜合到目前知道的，10～20％的自閉症病人可以找到遺傳的病因，除了前述罕見遺傳症候群基因突變之外，還有5～10％可以找到罕見基因套數變異（CNV）和單核苷酸變異（SNV）。

近年的研究發現，微細缺失（micro-de-letion）導致的基因套數減少，和微細擴增（micro-duplication）導致的基因套數增加的罕見自發性突變（de novo CNV），有些顯現極大的作用效果，可能在單發的個案比在多發的個案扮演較重要的病因角色。

還有另一類是常見基因變異（common variants），這些基因在全人類出現率達 5％以上，任何一個單基因都不能單獨形成自閉症，但多個基因可能有加成的作用，而表現出自閉症（Mehta和Nurmi, 2013），這可能和 BAP 的遺傳表現有直接關係。

到現在，已經報告的有超過 100 個和自閉症有關的基因和基因體，有人預測甚至超過 1,000 個基因和自閉症有關，但這些基因或基因體和自閉症的關係，很少是病因和疾病那一節所述的 X 和 A 的直接單一關係，而是十分複雜的關係，一個基因可能和智障、自閉症、學障相關，而另一個基因可能和自閉症、癲癇有關。有的基因的表現（expressivity）可能包括自閉症、過動症和精神分裂症。

當然，在前面的簡介已經說明形成自閉症基因的異質性，上百個基因都可以和自閉症有關。以現代的基因科技，若在生了一個自閉症的孩子之後，想要第二個，可以考慮基因檢測，以降低第二個是自閉症的機會。

結  論

綜合這些資料，從雙胞胎研究、手足等家族研究，知道自閉症是高遺傳的疾病，但找尋自閉症基因的過程還在繼續進行。自閉症大部份不是很簡單的單基因的顯性或隱性遺傳，而是有複雜的、異質的遺傳特性，而遺傳率不是 100％，也顯示後基因（epigenetic）因素，共同子宮內的及出生後的環境因素，也可能扮演某些形成自閉症的角色。這些都待繼續努力去瞭解。（本文中的圖片均為情境照，圖中人物非當事者）