2014 年 02 月 01 日 , , , ,

器官再生醫學領域中 iPS 多能性幹細胞是近年來的顯學,但它其實效益不佳;在最新一期的「自然」(Nature)雜誌上,日本理化學研究所博士小保方晴子領導的團隊,開發出新的 STAP 多能幹細胞,不但製作方法比 iPS 簡單,所需時間還從2-3週縮短為2-7天,她的理論不但推翻了生物學界既定的偏見與長期指責,還給再生醫學領域帶來了革命性的震憾。

2006年,京都大學教授山中伸彌發表「誘導式多能性幹細胞」(Induced pluripotent stem cells, iPS)技術,以身體隨處可見的細胞激發成幹細胞,取代有倫理爭議的胚胎幹細胞,為再生醫學開出一條康莊大道,這項劃時代的發現讓山中伸彌在2012年獲得諾貝爾生理與醫學獎。

STAP 比 iPS 更快、更簡單

許多科學家在山中伸彌的研究基礎上又有許多突破,有的是新的發現,也有是讓山中的做法變得更好。小保方晴子的做法卻更簡單,她不需要修改基因組成,只要將小鼠的體細胞浸入弱酸性溶液加以刺激,就能形成幹細胞,稱為「刺激觸發採集多能性」(Stimulus Triggered Acquistion of Pluripotency, STAP)細胞。

而且平均來說,小保方的實驗中,25%的細胞可存活,其中30%可轉化成功,這7%-9%的成果比 iPS 細胞了不起1%的轉化率來說要高得多,更別提 iPS 轉化過程要2-3週,STAP 只要2-7天。


▲浸在弱酸性溶液中,箭頭處的細胞在兩天左右就顯示出與多能性幹細胞相關的 Oct4 基因的特徵。(影片來源:理化學研究所)

而更令人訝異的是,STAP 甚至能形成胎盤組織,這是胚胎幹細胞與 iPS 細胞都做不到的事,山梨大學應用動物科學教授若山照彥表示,這實在很戲劇化,讓複製的過程變得更簡單,因為現在的做法是把一個細胞核植入未受精的卵,在體外培養後再植入代孕體內,STAP 等於可以省去這些步驟直接植入體內。不過若山也表示,目前為止這還是個「夢」,尚未發展到實用階段。

非主流理論受到質疑

小保方是一位年輕的生物學家,出生於千葉縣松戶市,今年才31歲,2006年於早稻田大學理工學部應用化學科畢業,並於2011年3月取得博士學位。她花了5年時間埋頭研究 STAP,如今有了革命性的進展,距離她拿到博士學位,也不過3年。學生時代的小保方,不論在早稻田、東京女子醫科大學、哈佛大學都讓指導老師印象深刻,當她在哈佛的半年學習期間提出 STAP 概念時,指導教授  Charles Vacanti 甚至希望她多待一陣子。

雖然她立志要從化學的角度切入再生醫學的研究領域,但過程其實並不順利,因為她要說服同事這方法有效─在此之前,科學界普遍認為體細胞透過刺激方式並不能成為多能性細胞。回首過往,小保方感嘆說,「那真是一段艱難的歲月。」

最初小保方在培養細胞時,意外發現透過毛細管擠壓過程,有些細胞會縮小到跟幹細胞差不多大小,於是她試著用加熱、斷絕營養供應與高鈣環境等方法做實驗;曝露在弱酸環境中,有些細胞開始具備多能性的特徵。但這樣並不夠,她必須證明這些細胞真的能轉化成各種細胞,於是她將這些細胞染上螢光,注入老鼠胚胎,如果長大的老鼠「處處發光」,就表示這些細胞分化成功。


▲小鼠胚胎呈現螢光色,表示 STAP 散佈各處。(影片來源:理化學研究所)

協助小保方提供實驗鼠的若山照彥覺得,實驗的原始設計很可能完全失敗,因而建議改採注入新生老鼠的細胞,取代原本的成年老鼠。小保方雖然對實驗抱持進取的態度,但她的計畫仍被駁回好幾次:小保方必須證明多能性細胞是由體細胞轉化來的,並非自始就存在,於是她決定用老鼠免疫細胞中的 T 細胞做為目標,因為 T 細胞的發展過程是明確清楚的,不會有什麼爭議,她還錄影存證,捕捉 T 細胞轉化的整個過程。

哭泣整夜 仍堅持下去

不論是參與研究的若山或理化學研究所細胞分化與器官發生研究室主任笹井芳樹,都坦承自己在一開始其實不相信小保方的理論。外國科學家也斥責這是對數百年來細胞生物學領域研究的嘲弄。雖然小保方的同事形容她是個頑強、絕不放棄的研究員,但她覺得自己其實沒有那麼堅強。「我有好幾次哭了整夜,想就此放棄,但我鼓勵自己再多撐一天,然後我漸漸瞭解到時光已過去了5年」「很幸運,如果不是若山,大概就要放棄了」。

笹井芳樹說,小保方因為有化學背景,對生物學沒有先入為主的偏見,用數據支持自己的觀點,她有能力讓自己堅持下去,最後發現真相。

也就是說,她的成功僅僅是因為對當代生物學界的既有認知看法不同,相信自己過去所學並且堅持用科學方法找到答案,但從身為女性與日本集體文化兩個不利因素來說,小保方不放棄的精神,有著更為深刻的啟發。


▲小保方晴子平日做實驗都穿烹飪用的日式圍裙,祖母送的。 (圖片來源:朝日新聞)

去年小保方就任新創的「細胞重編程研究室」主任,她把實驗室的牆改漆成粉紅色與黃色,買了一些嚕嚕米主題飾品妝點這個空間。在做實驗的時候,她穿的是祖母送的日式烹飪用圍裙,而不是一般研究人員穿的白袍。休息的時間,她喜歡逛街,以及與飼養的烏龜玩耍,不過以她一天工作超過12小時來看,休閒的時間應該不多,以致於她覺得自己在洗澡或跟男朋友約會時,也好像一直都放不下工作。

小保方已經轉化出超過12種細胞,包括腦細胞、皮膚細胞、肺、肝細胞等,以目前的情況來看,就算不能轉化出所有種類,大部份類型細胞應可成功。她已經展開下階段的實驗,瞭解體內轉化過程與幹細胞活動的關係,並且還要試著在成鼠及人類細胞上進行相同的實驗。

多能性幹細胞先驅者山中伸彌對小保方的研究成果表示,這對於細胞核內重新編程的過程是重大的發現,而從臨床應用的角度來看,這將是培養多能性幹細胞的全新方法,由日本研究者完成,感到十分光榮。

(封面圖片來源:理化學研究所)

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▲嚕嚕米 (圖片來源:Wikimedia Commons

 

呂維振

呂維振

主編 at 早安健康
媒體工作者,關注醫藥研發、尖端科技與數位娛樂。
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