Seattle Genetics, Inc. （Nasdaq：SGEN）與武田藥品工業株式會社（Takeda Pharmaceutical Company Limited, TSE：4502）宣布，自體幹細胞移植（ASCT）後立即接受 ADCETRIS（brentuximab vedotin）鞏固治療的何杰金氏淋巴瘤（HL）患者，其無進展生存期比接受安慰劑的患者更長，差異有統計學意義。這項3期臨床試驗名為 AETHERA，在 329 例有復發風險的 HL 患者中比較 ADCETRIS 單藥治療與安慰劑。 ADCETRIS 是一種直接作用於 CD30 的抗體藥物複合體（ADC），CD30 是定義經典HL的標誌物。ADCETRIS 已在超過45個國家獲准用於治療復發 HL 和全身性間變性大細胞淋巴瘤（sALCL）。ADCETRIS 未獲准用於 AETHERA 的治療適應症。

AETHERA 試驗達到主要終點，ADCETRIS 治療組的無進展生存率（PFS）比安慰劑組高 75%，差異有統計學意義（危險比 = 0.57；p 值 = 0.001），該差異由一個獨立的中心評審委員會評估。所有研究患者在啟用治療至少 2 年後評估 PFS。預設的中期分析顯示，兩組治療的總生存率沒有統計學差異。兩組中HL進展的患者後續接受各類治療。值得注意的是，安慰劑組多數患者在進展後接受 ADCETRIS。計畫在 2016 年展開總生存的深入分析。AETHERA 試驗中的 ADCETRIS 安全性特徵與現有處方資訊大致相符。該研究的摘要已遞交給 2014 年 12 月 6－9 日在加州舊金山召開的美國血液學會（ASH）年會進行資料呈報。

Seattle Genetics 總裁兼執行長 Clay B. Siegall 博士表示：「復發或一線藥物難治的何杰金氏淋巴瘤患者有巨大的未獲滿足的醫療需求。我們相信，AETHERA 試驗的陽性頭條結果顯示，在自體移植後存在復發風險的何杰金氏淋巴瘤患者中，ADCETRIS 能夠鞏固緩解，延長無進展生存期，同時安全性特徵可以接受。我們期待著在 12 月的 ASH 年會上報告更完整的 AETHERA 資料，並計畫在 2015 年向 FDA 遞交補充生物製劑授權申請，用於該適應症的審核。」

武田藥品工業株式會社腫瘤治療領域部全球負責人 Michael Vasconcelles, M.D. 說：「AETHERA 臨床試驗結果可能為某些自體幹細胞移植後的何杰金氏淋巴瘤患者提供一種新的治療方式。該試驗是 ADCETRIS全 方位臨床開發專案中第一個隨機臨床試驗，這些資料同時為知照整個 ADCETRIS 專案提供了重要資訊。鑒於這些原因，我們特別感謝這些患者以及他們的家屬和研究者來參與 AETHERA。我們期待著向各地主管機關遞交這些資料。」

3 期 AETHERA 臨床試驗的設計

AETHERA 試驗是隨機雙盲、安慰劑對照3期研究，旨在評估 ADCETRIS 延長至少有一項進展危險因素 的 HL 患者 ASCT 後 PFS 的能力。除了 PFS 這一主要終點，次要終點包括總生存、安全性和耐受性。患者須有殘留 HL 的危險因素，定義為有難治 HL 史、接受一線化療 1 年內復發或進展和/或 ASCT 前復發時具有淋巴結以外的病變。患者每 3 周接受一次 ADCETRIS 或安慰劑，最長療程近 1 年。本項國際多中心試驗在美國、東歐、西歐和俄羅斯展開。

向 FDA 遞交 AETHERA 試驗的安全性資料是一項上市後要求，Seattle Genetics 將在其計畫中的補充 BLA 中滿足這項要求。武田將向歐洲藥品署（EMA）提供該試驗的安全性資料，這是 EMA 有條件核准 ADCETRIS 附帶要求的定期安全性報告的一部分。

ADCETRIS（brentuximab vedotin）美國重要安全性資訊

進行性多灶性白質腦病（PML）：接受 ADCETRIS 的患者可出現 JC 病毒感染，該感染可導致 PML 和死亡。

禁忌症：

ADCETRIS 與 bleomycin 合用可致肺毒性，因此禁用。

警示與注意事項：

• 周圍神經病變：ADCETRIS 治療可引起周圍神經病變，主要影響感覺神經。周圍運動神經病變病例也有報導。ADCETRIS 所致周圍神經病變有累積性。應監測患者有無神經病變的症狀，例如感覺遲鈍、感覺過敏、感覺異常、不適、燒灼感、神經病變性疼痛或無力，並據此調整劑量。
• 輸液反應：ADCETRIS 有發生輸液相關反應，包括過敏反應。輸液期間應監測患者。若發生輸液反應，應中止輸液，並採取適當醫治。若發生過敏反應，應立即並永久中止輸液，並給予適當醫治。
• 血液學毒性：ADCETRIS 有發生 3 級或 4 級貧血、血小板減少和長時間（≥1 周）重度中性粒細胞減少。有報導 ADCETRIS 可發生發熱性中性粒細胞減少。ADCETRIS 每次給藥前應監測全血細胞計數，若患者發生 3 級或 4 級中性粒細胞減少，應考慮增加監測頻率。發熱患者應密切監測。若發生 3 級或 4 級中性粒細胞減少，應給予 G-CSF 支持、延遲給藥、減藥或停藥。
• 嚴重感染和機會性感染： ADCETRIS治 療患者中已有肺炎、菌血症和敗血症/感染性休克（包括致死性轉歸）等感染報導。治療期間應密切監測擬診的細菌、真菌或病毒感染的發生。
• 腫瘤溶解症候群：應密切監測患者有無快速增生腫瘤和高腫瘤負擔。
• 進行性多灶性白質腦病（PML）：ADCETRIS 治療患者中已有 JC 病毒感染報導，該感染可導致 PML 和死亡。除了 ADCETRIS 治療，其他可能的致病因素包括可能引起免疫抑制的先前用藥和基礎疾病。若患者有中樞神經系統異常的新發徵象和症狀，應考慮診斷 PML。評估 PML 包括、但不限於：在神經科就診、腦部 MRI 和腰穿或腦活檢。若疑診 PML，應暫停 ADCETRIS；若確診 PML，應停用 ADCETRIS。
• 史帝芬強生症候群（SJS）：ADCETRIS 用藥中已有 SJS 報導。若發生 SJS，應停用 ADCETRIS，並給予適當醫治。
• 胚胎-胎兒毒性：可發生胎兒損害。應將對胎兒的潛在危害告知妊娠女性。

不良反應：

2 項 2 期試驗在 160 例患者中研究了 ADCETRIS 單藥治療。這2項試驗均顯示，無論何種病因，最常見（≥20%）的不良反應為：中性粒細胞減少、周圍感覺神經病變、疲乏、噁心、貧血、上呼吸道感染、腹瀉、發熱、皮疹、血小板減少、咳嗽和嘔吐。

藥物相互作用：

與強效 CYP3A4 抑制劑或誘導劑或 P-gp 抑制劑合用有可能影響對 MMAE 的暴露。

特殊人群用藥：

肝損或重度腎臟損害患者中，MMAE 暴露增加。應密切監測這些患者的不良反應。

ADCETRIS 全球重要安全性資訊

ADCETRIS® 適用於治療復發或難治（r/r） CD30+ 何杰金氏淋巴瘤（HL）成人患者：

1. 自體幹細胞移植後，或

2. 若無法選用自體幹細胞移植進行治療時，先前至少用過 2 種藥物

ADCETRIS 適用於治療復發或難治全身性間變性大細胞淋巴瘤（sALCL）成人患者。

對 ADCETRIS 過敏的患者禁用。此外，ADCETRIS 與 bleomycin 合用可致肺毒性，因此禁用。

ADCETRIS 可引起嚴重副作用，包括：

• 進行性多灶性白質腦病（PML）：ADCETRIS 治療患者中已有 John Cunningham 病毒 (JCV)再啟動報導，該啟動可導致 PML 和死亡。應密切監測患者有無新發或惡化的神經系統、認知或行為徵象或症狀，這些徵象或症狀可能提示 PML。
• 胰腺炎：ADCETRIS 治療患者中已觀察到急性胰腺炎。已有致死性轉歸報導。應密切監測患者有無新發或惡化的腹痛。
• 肺毒性：接受 ADCETRIS 的患者中已有肺毒性病例報導。若有新發或惡化的肺部症狀（例如咳嗽、呼吸困難），應立即進行診斷評估。
• 嚴重感染和機會性感染：ADCETRIS 治療患者中已有肺炎、葡萄球菌菌血症、敗血症/感染性休克（包括致死性轉歸）、帶狀皰疹等嚴重感染以及傑氏肺囊蟲肺炎和口腔念珠菌病等機會性感染報導。治療期間應密切監測擬診的嚴重感染和機會性感染的發生。
• 輸液相關反應：ADCETRIS 有發生即刻和延遲輸液相關反應，以及過敏反應。輸液期間和輸液後應仔細監測患者。
• 腫瘤溶解症候群（TLS）：ADCETRIS 中已有 TLS 報導。有快速增生腫瘤和高腫瘤負擔的患者容易發生 TLS，應密切監測，並提供最佳醫治。
• 周圍神經病變（PN）：ADCETRIS 治療可引起 PN，主要影響感覺神經。周圍運動神經病變病例也有報導。應監測患者有無 PN 的症狀，例如感覺遲鈍、感覺過敏、感覺異常、不適、燒灼感、神經病變性疼痛或無力。
• 血液學毒性：ADCETRIS 有發生 3 級或 4 級貧血、血小板減少和長時間（≥1周）3 級或 4 級中性粒細胞減少。ADCETRIS 每次給藥前應監測全血細胞計數。
• 發熱性中性粒細胞減少：發熱性中性粒細胞減少已有報導。應密切監測患者有無發熱，並提供最佳醫治。
• 史帝芬強生症候群（SJS）和毒性表皮溶解症（TEN）：SJS 和 TEN 已有報導。致死性轉歸已有報導。
• 高血糖：伴有或不伴有糖尿病史的身體質量指數（BMI）升高患者在試驗期間已有高血糖報導。任何出現過高血糖事件的患者應密切監測血糖。
• 腎臟損害和肝損： 腎臟和肝臟損害患者中。群體藥代動力學分析顯示，中度和重度肝臟損害以及血清白蛋白濃度低有可能影響 MMAE 廓清。丙氨酸轉氨酶（ALT）和門冬氨酸轉氨酶（AST） 升高已有報導。接受 brentuximab vedotin 的患者應常規監測肝功能。
• 賦形劑含有鈉鹽：本品每劑中鈉含量最高達 2.1 毫摩爾（相當於47毫克）。若患者採用低鈉飲食，應考慮這一因素。

嚴重藥物不良反應有：中性粒細胞減少、血小板減少、便秘、腹瀉、嘔吐、發熱、周圍運動神經病變和周圍感覺神經病變、高血糖、脫髓鞘多神經病變、腫瘤溶解症候群和史帝芬強生症候群。

2 項 2 期試驗在 160 例患者中研究了 ADCETRIS 單藥治療。這2項試驗均顯示，定義為極常見的不良反應（≥1/10）為：感染中性粒細胞減少、周圍感覺神經病變、腹瀉、噁心、嘔吐、掉髮、搔癢、肌痛、疲乏、發熱和輸液相關反應。定義為常見（≥1/100 至 <1/10）的不良反應為：上呼吸道感染、帶狀皰疹、肺炎、貧血、血小板減少、高血糖、周圍運動神經病變、頭暈、脫髓鞘多神經病變、咳嗽、呼吸困難、便秘、皮疹、關節痛、背痛和寒戰。