2013 年 12 月 16 日 
從 1984 年以後，有關阿茲海默症（Alzheimer disease, AD）的診斷準則 NINCDS-ADRDA 就沒有被修訂過，直到 2011 年開始有了變化。
老情況、新準則
隨著長期的研究、推理與追蹤後，科學家們逐漸了解 AD 的病理變化很可能在臨床症狀出現的 20 年前就開始產生，為了要取得治療先機以及讓某些高危險群的人預知未來，將 AD 的認定期往前推進，成為 2011 年美國國立老化研究院──美國失智症協會（NIA-AA）準則的根基。
明日的病人
這個新的準則，主張幾種 AD 疾病前期的狀態，筆者特稱為「失智症的微量狀態」。在此僅介紹幾種情況，至於詳細的準則內容，不是此文的重點。
臨床前期的 AD（Preclinical AD）。靠著腦脊髓液檢查、Amyoid PET（一種可以照出大腦中類澱粉蛋白沉積的腦造影術）以及顯示海馬回或後扣帶回容積減少（俗稱萎縮）的大腦磁振造影術，可以找出這群「未來病人」。雖然這個時候我們不能稱這些人為病人，但又無法預測幾年後他們會發病，對一般人來說可能沒有意義；然而，就具有強烈家族遺傳史的人來說，又是另一回事。如果這群「未來病人」願意接受臨床試驗，他們將是藥廠及科學家最鍾愛的一群。
事實上，如前所述的臨床試驗果真在進行中，美國華盛頓大學約翰模里斯所領導的團隊邀請平均年齡低於 60 歲、具有顯性遺傳 AD 的家族成員參與研究，他們的認知功能都是正常的，這個研究團隊 Dominantly Inherited Alzhei-mer Network 相當有名，簡稱 DIAN。
AD 引發的輕度認知障礙（MCI due to AD）。筆者 2013 年夏天到波士頓參加全球失智症學術研討會（AA-ICAD），梅約診所的彼得森（Peterson R）醫師在大會中接受頒獎，表彰他過去十幾年來對輕度認知障礙（mild cognitive impairment, MCI）的持續研究所作的貢獻。
如今，許多研究也不得不用 MCI 的名詞，依筆者看來，MCI 這名詞還是有許多爭議，甚至有一派頂尖的失智症專家絕少使用。當然，越多的認知功能異常、有許多生物標記的支持，就越有可能是處於即將進入臨床 AD 的前期（prodromal）的狀態，但是一個人不可能某天早晨 7 點起床就突然發生 AD，我們如何說那天開始稱為失智、那天之前說是正常嗎？也許使用這種名詞有其必要性，因為介於正常與病態之間的灰色地帶，醫病雙方都不承認是正常、但也不能稱為有病；但確信的是，一部分的人已經是微量的AD病人了，再過一段時日就進入「飽合的」病的狀態，這是一個很不得已的情形。
AD 引發的輕度認知障礙是一個有嚴格定義的狀態，有的人可以恢復到正常，有的人保持不變，另外的人則進展到 AD。既然並非所有 MCI 的人都會轉變成 AD，那麼到底為什麼有人在沒有任何病理變化、或腦容積減少的情況之下會發生 MCI，至今仍是個謎。
AD 失智（Dementia due to AD）。這個狀態與目前的看法一致，即認知功能退化到失去生活自主性，影響到正常的日常生活，通常需要旁人稍微或全時照料。AD 這與現今的分類沒有兩樣，不過，在美國失智症的診斷多半開始於家庭醫師，然後就依照神經認知功能與日常生活能力分期，病程短者 4～8 年，長達 20 年者仍有人在。
主觀認知下降（Subjective Cognitive Decline, SCD）。這個情況並未包含於新的準則，但這是 2013 年 Boston 的 AA-ICAD 會中熱門主題之一。SCD 的人雖然生活功能仍可自理、工作業務仍可進行，個人總覺得認知功能與過去幾年相較實有下滑。
►腦磁振造影（左） 與Amyloid PET。
一位來自法國的演講者研究三群人，A 群是從未覺得腦力有退步的人，B 群是有此感覺、但仍留在社區的人，C 群則是 SCD、且已踏入醫學中心記憶門診，雖然這三群人沒有重大神經系統或精神病史，所有認知檢查都是正常，但是接受A myl-oid PET 之後，B 跟 C 群中卻有不少人是處在臨床前期（preclinical）的階段，C 群的比例又較高些，換言之，這群人的自覺是站得住腳的；當然，這必須排除憂鬱、血管中風因素所帶來的影響。
不過，如果要把這種情況移來臺灣恐不適用，只要你突然想到，明天就可以踏入任何一個失智症診療醫師的診間，就算是超級熱門的醫師只要起得早，總是可以搶到現場掛號的牌子。但是在歐美就不同了，能夠進入失智症特別門診、又加上家人的催促與很強的動機，恐怕已經不是普通的自認認知功能不足了。
話說回來，以前可以自動化執行的動作或系列流程，某天卻要花更多的心思才能完成、或者根本不靈光；原來可以將車輕易停入窄小的停車格，現在卻要來回多轉好幾次，這中間必然有些微妙的變化，科學家們正在研究這個現象，一方面可以了解腦與行為，更能化解芸芸眾生的疑惑與擔心。
取樣偏差、小心解讀
2013 年 8 月 13 日，應中研院之邀、順道前來的加州大學戴維斯分校（UC Davis）失智症中心主任 Charles DeCarli 來到成大作了一個專題演講，說明 Amyloid 造影術的用途，他指出目前這些高科技應該是只適用於參加臨床試驗、學術研究或高危險群的人，一般人仍不建議，畢竟現今的世界沒有治癒 AD 的藥物，多年的努力對 AD 的發生率與盛行率並沒有改善。當天，DeCarli 還引述一項歐美多國的調查，說明當前美國人最害怕的疾病僅次於癌症就是失智症了；又說，假設有一種檢查可以預測失智症，有很都人想知道得病率，若是具有家族史的人，這個比例又更高了。
這樣的論述很容易讓人想到史諾登（Snowdon）醫師早年的修女研究，他將 130 位修女的腦送給頂尖的神經病理學家診斷，根據極為嚴格的標準，其中有 28 個腦樣本被診斷為中度或嚴重的失智，但這些修女們生前的臨床表現卻是完全正常、或僅止於記憶力障礙。相對地，荷蘭烏茲列登大學菲利普薛爾頓（Phillips Schelton）醫師卻說高達 23％的個案在接受了 PIB （一種Amyloid PET）後改變診斷。舉例來說，如果一個病人臨床上很像額顳失智症，但檢查為PIB陽性，則至少會加上AD診斷、或者根本改成 AD。
2004 年，有一群包括新藥開發組織、各國政府及研究單位資助、邀請目前認知正常及少數病人參加一個長期追蹤的研究（Alzheimer Disease Neuroimaging Initiative, ADNI），至今已經累積許多資料。其中有一個研究結果顯示，如果將這些參加者分成四群，即認知正常者（263人）、早期 MCI（289人）、晚期 MCI （212人）、AD（146人），則發現PIB為陽性的百分比依次為 28％、47％、63％、86％，隨著遠離正常者的組別、PIB 為陽性的比例遞增，這如所預期；但是，要如何解釋臨床診斷為 AD 病人但 PIB 卻是陰性的吊詭，意即腦中沒有類澱粉沉積、卻能表現出臨床症狀一如 AD，這樣的結果剛好與史諾登的修女研究相反；有一種可能是充滿腦病理變化、但無失智的修女其實是即將發病的準病人。
有些學者在演講中還說，接受 PIB 檢查，如果幸運地得到 PIB 陰性，或能保證未來幾年不致發病，等於是一個護身符。但是如前所述，還是有不少被專家診斷 AD 的病人，他們的 PIB 檢查為陰
性，或者其腦脊髓液檢查無法支持、或出現矛盾的情形，我們只能說 AD 仍然還未被充分了解。
進一步分析，這群參加 ADNI 受測者之 ApoE e4 帶因者的比例實在是很高，由於目前已知 ApoE e4 帶因者日後發生 AD 的機會較高，正反應出高危險群的人隨時會關注自身情形、而積極參加各種研究的動機。顯然，這種選樣偏差（selection bias）的研究結果，往往無法將研究的結果放諸四海。
（圖片來源：francisco_osorio via photopin cc）
啟 示
根據美國的研究，一個 65 歲的人在未來的日子裡、有 2 成的機會將得到失智症。對於一個目前沒有藥、所有非藥物的介入也沒有具明顯實證效果的疾病，尤其是現今根本沒有正確率很高的醫學檢驗來協助診斷 AD，到底預先知道的好處在哪裡？
身為行為神經科醫師的筆者仍主張應該要回歸醫學診斷的本質，從病人的臨床症狀出發，從日常生活的行為變化開始，而筆者也要再次強調家人、朋友與家庭醫師在提供臨床病史的重要性，幾個失智症的微量狀態要靠細心的人才能發現，也必須提出有用的觀察例子，這畢竟是一個重要、影響深遠的疾病。
結 語
人類壽命延長已經帶來更多的失智病人，對於疾病的看法與接受度，與各種民族或族群的哲學觀與生命概念有關，不同年紀、生活背景與社經地位及支持系統，也影響對慢性疾病的看法與態度；人類的文明進展似有軌跡可循。
微量的失智症狀態已經悄悄來臨，如果累積更多的資料後，確實發現微量的失智症大腦病變一旦啟動就不可能回頭，一切藥物與非藥物的介入只能影響退化的速度與曲線，這時，讀者又會怎麼想？